Cái chết của Giáo hoàng Phaolô III thật đột ngột. Sau khi Pier Luigi bị ám sát, ông đã đấu tranh để giữ lại Plaisance và Parme cho giáo hội và đã tước mất của Ottavio, con trai của Pier Luigi và là con rể của Charles những đất công tước này.

Ottavio tin vào lòng hào hiệp của hoàng đế nên từ chối tuân theo điều này đã khiến cho vị Giáo hoàng hết sức đau lòng khi nghe tin cháu nội mình, hồng y Farnese đã nhận tiền trong vụ thỏa hiệp này. Ông lên cơn sốt dữ đội và từ trần tại Quirinal, ở tuổi tám mươi hai.

Ông được an nghỉ trong Vương cung thánh đường thánh Phêrô, trong phần mộ được Michel Ange vẽ và Gaglielmo delle Porta dựng lên. Tất cả các Giáo hoàng khác đều không an nghỉ trong một công trình nghệ thuật tương ứng với tầm quan trọng của họ trong lịch sử nhưng rất ít người đưa ra tranh cãi quyền của Farnese được an nghỉ ngay dưới tòa Phêrô.

Vào năm 1492, Colombo - nhà hàng hải người Bồ Đào Nha - đã tìm ra châu Mỹ. Và sau đó công cuộc truyền giáo được bắt đầu ở vùng đất mới này. Năm 1537, Phaolô III ra tông chiếu "Sublimis Deus" khẳng định thổ dân là những con người tự do, cần giúp họ theo đạo bằng đường lối dịu dàng.

Ở Rôma, tên ông được viết trong toàn thành phố mà ông đã canh tân, Nhà nguyện Paul, những công trình của Michel Ange ở nhà nguyện Sixtin, những đường phố của Rôma mà ông đã kéo dài và mở rộng ra, nhiều đồ vật nghệ thuật được kết hợp với tên Farnese.

Ngoài ra, ông cũng là người đã ban cho các dòng tu mới xuất hiện lúc bấy giờ các tu sĩ Capucinô, các tu sĩ Barnaba, các tu sĩ Thêati, các tu sĩ Dòng Tên, các nữ tu Ursula và nhiều dòng khác nữa. Triều đại của ông là một trong những triều đại có hiệu quả nhất trong biên niên sử của giáo hội.